《三毛流浪记》的主要内容是：通过孤儿三毛在旧上海的种种遭遇，展现了旧社会广大城市流浪儿童的不幸命运。
三毛是旧上海的一名流浪儿童，他没有家，没有亲人，吃贴广告用的浆糊，睡在垃圾车里，冬天就以破麻袋披在身上御寒。他做过各种各样的事情卖报、拣拉圾、帮别人推三轮车，但他挣到的钱连吃顿饱饭都不够。
一天，他在路旁拾到一个钱夹，好心的三毛把它交还了失主，而失主反诬他是扒手，打了他一顿。流氓爷叔见三毛年少不懂事，便利用他做坏事。等三毛明白自己受了爷叔利用时，宁可饿肚子，也不再干爷叔教他的坏事。
一个有钱的贵妇人收养了三毛，给他穿上皮鞋，对他进行管束，天性散漫的三毛不愿在富人家过寄生虫般的生活。在一次为他举行酒会的时候，他捣乱酒会，撕破华服，和往日一起讨饭的小伴一起，走向属于他们的流浪生活。
讲述了孤儿三毛，一个身世凄凉，饥寒交迫，受尽欺辱，贫穷得只剩下三根头发的流浪儿童。在旧社会被奴役、被欺负、被凌辱、被残踏的悲惨遭遇。他没有家，没有亲人，无家可归，衣食无着，只有与他命运相同的流浪儿关心他，给他温暖。
不但揭露了人间的冷酷、残忍、丑恶，欺诈与不平，更为宝贵的是，它强烈地刺激着每一个善良的同情心。